分專業(yè)
玻璃酸鈉在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病中的應(yīng)用專家共識(2017年修訂版)
1 背景
為規(guī)范玻璃酸鈉(hyaluronan，HA)在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病治療中的合理應(yīng)用，為臨床醫(yī)生提供較為詳實、準(zhǔn)確、實用的HA臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見，人民衛(wèi)生出版社《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》編輯部曾先后于2010年1月9日和2012年9月16日組織并邀請了全國數(shù)十位知名骨科和運動醫(yī)學(xué)專家在北京召開了“玻璃酸鈉在骨科中的應(yīng)用專家研討會”[1]和“玻璃酸鈉在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用專家共識研討會”，并最終達(dá)成共識。《玻璃酸鈉在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用專家共識(2012年版)》[2](以下簡稱為2012版共識)全文發(fā)表于《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》2012年第11期。
2012版共識自2012年11月發(fā)表以來已歷時5年，深受廣大骨科和運動醫(yī)學(xué)科醫(yī)師的好評，HA的臨床應(yīng)用已被收錄入國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《骨關(guān)節(jié)炎臨床路徑》(2016年版)，進(jìn)一步確立了HA在骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)治療中的重要地位;同時，結(jié)合近年來2012版共識在骨科和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用情況以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗的不斷積累，由中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會運動醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會和人民衛(wèi)生出版社《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》編輯部聯(lián)合發(fā)起的《玻璃酸鈉在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病中的應(yīng)用專家共識》修訂工作應(yīng)運而生。
2017年9月23日，“玻璃酸鈉在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病中的應(yīng)用專家共識修訂研討會”在寧波召開，來自全國的20余位骨科和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知名專家參加了研討會，并就修訂內(nèi)容進(jìn)行深入討論。專家們本著嚴(yán)謹(jǐn)、客觀、公正的科學(xué)精神，經(jīng)過反復(fù)推敲、論證，數(shù)易其稿，歷時2個月，最終定稿。修訂版共識旨在使更多骨科、運動醫(yī)學(xué)科醫(yī)師和相關(guān)疾病患者獲益。
2 玻璃酸鈉概述
1934年，Meyer等[3]發(fā)現(xiàn)HA廣泛分布于人和動物各組織的細(xì)胞外基質(zhì)(如玻璃體、關(guān)節(jié)滑液、滑膜、軟骨等)，是一種高分子量多糖，相對分子量為20萬～720萬Da。HA包含內(nèi)源性(即人體自身分泌的)和外源性(即外來補(bǔ)充的)兩種。當(dāng)內(nèi)源性HA的產(chǎn)生和代謝出現(xiàn)異常，并導(dǎo)致組織、器官的生物學(xué)功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀時，可通過補(bǔ)充外源性HA達(dá)到治療效果。外源性HA的制備來源主要為發(fā)酵、提取及化學(xué)合成(交聯(lián))，哪種工藝更好，目前尚無定論。目前的研究表明：總體來看，上述來源的HA均安全、有效。
2.1 作用機(jī)制 臨床研究表明：HA對于關(guān)節(jié)疼痛有長期療效，HA注射后5～13周，患者疼痛改善11%～54%。但其具體作用機(jī)制仍存在一些爭議，總結(jié)文獻(xiàn)，其主要作用機(jī)制如下：
(1)保護(hù)軟骨細(xì)胞：通過與HA受體細(xì)胞黏附分子(cluster of differentiation 44，CD44)和透明質(zhì)酸調(diào)節(jié)的運動受體(hyaluronan-mediated motility receptor，RHAMM)結(jié)合，減少白介素(interleukin，IL)-1β、前列腺素E2、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13及自由基的合成和釋放，降低炎性細(xì)胞的數(shù)量，減少軟骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[4-6]。
(2)促進(jìn)蛋白聚糖和糖胺聚糖合成：外源性HA通過CD44和細(xì)胞間黏附分子1(intercelluar adhesion molecule-1，ICAM-1)結(jié)合的影響，促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成及蛋白聚糖和糖胺聚糖分泌[7-10]。
(3)抗炎：通過與HA受體CD44和RHAMM結(jié)合，減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-17、MMP-13及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的合成[11-14]。
(4)機(jī)械潤滑：外源性HA增加滑液非牛頓流體的特性和黏彈性。當(dāng)關(guān)節(jié)處于低撞擊頻率時(如正常行走時)，HA發(fā)揮潤滑功能，減少組織間的摩擦;當(dāng)關(guān)節(jié)處于高撞擊頻率或負(fù)重時，滑液由黏性特征轉(zhuǎn)換為彈性特征，緩沖應(yīng)力對關(guān)節(jié)的撞擊，對關(guān)節(jié)軟骨等發(fā)揮保護(hù)作用[15-17]。
(5)保護(hù)軟骨下骨：通過與HA受體CD44結(jié)合，抑制MMP-13和IL-6[6,18-21]。
(6)鎮(zhèn)痛：通過降低關(guān)節(jié)內(nèi)機(jī)械感受器的牽張機(jī)械感度、減少致痛性神經(jīng)肽的分泌，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[22-24]。
(7)促進(jìn)內(nèi)源性HA分泌：通過促進(jìn)內(nèi)源性HA合成來改善病理性關(guān)節(jié)液的性狀，持續(xù)緩解癥狀，延緩病情進(jìn)展[25-29]。
(8)保護(hù)半月板：通過潤滑發(fā)揮保護(hù)半月板的作用[30]。
2.2 藥物代謝 大多數(shù)HA產(chǎn)品的半衰期不超過1天。注入關(guān)節(jié)腔的HA，2小時可滲入至滑膜組織、韌帶、相鄰肌肉組織及肌間隙，6小時可進(jìn)入軟骨組織，3～8小時在血漿中可檢測到，72小時在關(guān)節(jié)腔的殘留量僅為投藥量的10%[31,32]。通過多種方法可將HA分子連接在一起，產(chǎn)生交聯(lián)HA，其在關(guān)節(jié)內(nèi)具有較長的半衰期，可達(dá)1.5～9天[33-35]。
關(guān)節(jié)組織內(nèi)濃度：在關(guān)節(jié)液中幾乎不代謝而滲入滑膜組織。高濃度分布于滑膜和韌帶組織內(nèi)，其次為半月板和關(guān)節(jié)軟骨。
代謝：降解呈低分子化后進(jìn)入血液，主要在肝臟被代謝[36]。
排泄：代謝產(chǎn)物大部分以二氧化碳形式經(jīng)呼吸運動排出，一部分經(jīng)尿和糞便排泄。
2.3 安全性及不良反應(yīng) HA生物相容性良好，能在體內(nèi)完全代謝，無毒、無菌、無趨化作用，不引起異物反應(yīng)，不與細(xì)胞和蛋白相互作用，因而總體安全性良好[37]。
HA的常見不良反應(yīng)主要為注射局部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕微或中度疼痛和腫脹積液，發(fā)生率為1%～15%，偶有頭痛、發(fā)熱及藥疹。上述不良反應(yīng)多于注射后24小時內(nèi)發(fā)生，患者一般能耐受，無需特殊處理，2～3天后癥狀消失。注射技巧、注射后患者活動以及產(chǎn)品純度等均為影響局部不良反應(yīng)發(fā)生的因素[38-51]。感染并非HA的不良反應(yīng)，而是由于注射全程無菌操作技術(shù)不當(dāng)所致。研究表明，生物發(fā)酵來源的HA產(chǎn)品與禽類提取來源的HA產(chǎn)品因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的停藥率相似[45,49-51]。
2.4 目前國內(nèi)市場部分已有HA產(chǎn)品(表1，以首字母排序)
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3 玻璃酸鈉在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病中的應(yīng)用
根據(jù)目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，HA可用于多關(guān)節(jié)OA、運動損傷性疾病及關(guān)節(jié)鏡術(shù)后，對于緩解患者疼痛、改善關(guān)節(jié)功能等具有良好療效，特別適用于非甾體抗炎藥(non-steroid anti-infl ammatory drugs，NSAIDs)和鎮(zhèn)痛藥療效欠佳，或無法使用上述藥物的患者。有證據(jù)表明，HA治療早、中期OA具有較好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)成本效益，可減少NSAIDs等鎮(zhèn)痛藥用量[52-56]。通過對文獻(xiàn)中HA在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病中的應(yīng)用及療效分析，總結(jié)適應(yīng)證、禁忌證及用法等如下。
3.1 適應(yīng)證和禁忌證
3.1.1 適應(yīng)證
(1)大關(guān)節(jié)OA非急性腫脹期，常用于膝、肩、踝、髖、肘、腕等關(guān)節(jié)，尤其是輕、中度OA(Kellgren-Lawrence Ⅰ～Ⅲ級)，對于緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能等具有良好療效，且安全、耐受[46,57-75]。
(2)用于NSAIDs等鎮(zhèn)痛藥禁忌或無效的患者，可緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[46,54,75,76]。
(3)用于不適合全膝關(guān)節(jié)置換(total knee arth-roplasty，TKA)手術(shù)或希望延緩手術(shù)時間的重度膝OA(Kellgren-Lawrence Ⅳ級)患者[75,77-81]。
(4)用于上述關(guān)節(jié)OA關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后，可緩解術(shù)后關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[82-91]。
(5)用于關(guān)節(jié)鏡下半月板損傷修整成形術(shù)后，可緩解術(shù)后短期膝關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，減少NSAIDs用量[84,92-94]。
(6)用于凍結(jié)肩、肩峰下撞擊綜合征、肩袖部分損傷等疾病及關(guān)節(jié)鏡術(shù)后，能緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[95-101]。
(7)用于股骨髖臼撞擊綜合征，能緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，但并不能延緩疾病進(jìn)程[102-107]。
(8)用于踝關(guān)節(jié)距骨骨軟骨損傷術(shù)后，能緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、促進(jìn)微骨折術(shù)后纖維軟骨再生[88,108]。
(9)用于肌腱病，如岡上肌腱腱病、跟腱腱病及扳機(jī)指等，可預(yù)防粘連、減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[109-113]。
3.1.2 禁忌證
(1)關(guān)節(jié)內(nèi)感染，關(guān)節(jié)穿刺局部皮膚破潰感染。
(2)凝血功能異常。
(3)對禽類和蛋類過敏患者應(yīng)慎用。
(4)不能排除其他疾病引起的關(guān)節(jié)明顯腫脹和積液。
3.2 用法及用量(具體參照不同產(chǎn)品的使用說明執(zhí)行)
(1)用法：①對于關(guān)節(jié)內(nèi)疾病，HA的使用方法為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，不能注入軟組織內(nèi)。嚴(yán)格遵循無菌操作規(guī)范和正確的關(guān)節(jié)穿刺技術(shù)，保證藥物注射入關(guān)節(jié)腔尤為重要。避免反復(fù)穿刺損傷軟組織及關(guān)節(jié)軟骨;注射前有關(guān)節(jié)積液時應(yīng)先將其抽除。②對于肌腱病，HA應(yīng)準(zhǔn)確注射于病變肌腱的腱鞘或滑囊內(nèi)。
(2)用量：每個關(guān)節(jié)每次注射劑量為1支單位，每周注射1次;根據(jù)藥物不同，3～5周為1個療程。
(3)重復(fù)治療：患者接受HA治療應(yīng)根據(jù)病情進(jìn)展而定，如病情需要仍適合HA治療，一般可6～12個月后重復(fù)治療[40,114]。
(4)HA在急性炎癥緩解、手術(shù)創(chuàng)傷反應(yīng)及腫脹減輕后用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射效果更佳[73,80-83]。
(5)HA最好不與糖皮質(zhì)激素及局部麻醉藥在體外混合后一起注射[115]，但可分管先后注射，聯(lián)合使用。
3.3 不良事件處理
(1)注射局部及關(guān)節(jié)腔反應(yīng)：表現(xiàn)為注射局部輕-中度疼痛、腫脹或關(guān)節(jié)內(nèi)少量積液，一般多能耐受，無需特殊治療，也可采取休息、冰敷或使用NSAIDs等處理措施。一般2～3天后癥狀改善并恢復(fù)[40-47,51]。
(2)過敏反應(yīng)：很少見，主要表現(xiàn)為蕁麻疹、惡心、嘔吐、發(fā)熱、水腫(顏面、眼瞼等)、顏面發(fā)紅等，偶見過敏性休克[40,45,51]。如發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，立即停藥，并作相應(yīng)抗過敏處理。對禽類和蛋類過敏患者應(yīng)慎用HA。
(3)注射后關(guān)節(jié)化膿性感染：少見，一般可能因醫(yī)務(wù)人員消毒不嚴(yán)格引起，應(yīng)注意與注射后關(guān)節(jié)腔一過性積液鑒別，如確診為關(guān)節(jié)感染則應(yīng)按感染性關(guān)節(jié)炎治療[40,45,51,57]。
4 結(jié)束語
HA可長期緩解疼痛、維護(hù)并改善關(guān)節(jié)功能，其不良反應(yīng)輕微且發(fā)生率低。另外，HA可減少NSAIDs等口服鎮(zhèn)痛藥的用量，特別適用于老年、既往有消化道潰瘍病史、出血史、心腦血管疾病病史的患者，可減少其他藥物帶來的胃腸道不良反應(yīng)及心血管不良事件。HA可用于治療膝、肩、踝、髖、肘、腕等關(guān)節(jié)的OA，以及上述關(guān)節(jié)和肌腱的運動損傷、退變性疾病，也可用于關(guān)節(jié)鏡術(shù)后作為黏彈性藥物注射。HA的使用應(yīng)在準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，掌握正確的使用方法和劑量，以及聯(lián)合用藥，以達(dá)到最佳的臨床效果。
《玻璃酸鈉在骨科和運動醫(yī)學(xué)相關(guān)疾病中的應(yīng)用專家共識(2017年修訂版)》參考了國際、國內(nèi)最新文獻(xiàn)，同時結(jié)合國內(nèi)實際情況，并結(jié)合HA使用的安全性、有效性、實用性及經(jīng)濟(jì)性，為我國臨床醫(yī)師在骨科和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域充分、規(guī)范地使用HA提供參考意見。
會議主席：
陳世益(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)
王坤正(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院)
專家共識委員會名單：(按姓氏拼音排序)
白倫浩 畢 擎 陳世益 戴國鋒
黃競敏 李 箭 李 棋 李國平
李宏云 李衛(wèi)平 林 朋 劉 寧
劉玉杰 呂 偉 呂紅斌 孫 康
王 飛 王 洪 王 蕾 王 青
王坤正 王滿宜 衛(wèi)小春 伍 驥
邢更彥 徐衛(wèi)東 薛慶云 楊 柳
查振剛 張 磊 張曉南 鄭 江
趙金忠
執(zhí)筆專家：
李?箭(四川大學(xué)華西醫(yī)院)
李?棋(四川大學(xué)華西醫(yī)院)
李宏云(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)
陳世益(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)
利益沖突聲明：本共識的修訂過程中，賽諾菲(北京)制藥有限公司、上海昊海生物科技股份有限公司、山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司、昆明貝克諾頓制藥有限公司贊助了修訂會議。