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病理性骨折與骨肉瘤患者預后的相關性及手術方式的選擇
骨肉瘤是兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，其預后差。目前骨肉瘤患者5年生存率約為60-70%，轉(zhuǎn)移患者則更低。多種因素已被證實影響骨肉瘤患者預后。病理性骨折(pathologic fractures，PFs)是骨肉瘤患者常見并發(fā)癥之一(圖1)，但PFs對骨肉瘤患者預后的影響以及針對該類患者治療方式的選擇一直以來存在爭議。因此，有必要針對這一問題進行文獻回顧和討論。
圖1. 右肱骨近端骨肉瘤的病理性骨折(來自Xie L,J Surg Oncol.2012.)
1、骨肉瘤患者發(fā)生病理性骨折的原因有哪些?
PFs在骨肉瘤患者中發(fā)生率約為5%-10%，尤其好發(fā)于高級別原發(fā)性骨肉瘤患者，肱骨和股骨多見(圖2)。骨肉瘤患者發(fā)生PFs的原因包括：組織分化程度、細胞密度、骨皮質(zhì)破壞、骨基質(zhì)丟失、活檢或化療后腫瘤壞死致骨機械支撐強度減弱等。
圖2.骨肉瘤病理性骨折發(fā)生部位(來自Bramer JA,Eur J Cancer.2007.)
2、病理性骨折對骨肉瘤患者的預后有影響嗎?
以往認為，PFs對骨肉瘤患者的疾病進程有不利影響。主要理論依據(jù)為PFs通過形成血腫導致腫瘤細胞擴散并污染相鄰軟組織、關節(jié)或進入血管系統(tǒng)，促進腫瘤局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。多項研究探討了PFs和骨肉瘤預后之間的關系。
Coley, Lee等人報道, PFs骨肉瘤患者的總生存率降低，并將其歸因于腫瘤擴散。然而，Haynes L等其他研究者報道，PFs未增加骨肉瘤患者局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的風險，患者的總生存率也未受到PFs的影響。
因此，關于PFs和骨肉瘤患者預后關系的研究結(jié)果并不一致(Table 1)，各研究結(jié)果的差異原因值得深思。那么，PFs對骨肉瘤患者預后的確切影響是什么? 針對這類患者的治療策略是否需要調(diào)整? 接下來，讓我們一起走進三篇關于PFs和骨肉瘤患者預后的代表性文獻。
SEAN P等人2002年報道了一項多中心回顧性研究，研究納入了52例PFs和55例NPFs患者。單因素分析顯示，PFs患者5年無病生存率降低、局部復發(fā)率升高。并且多因素分析顯示，PFs是骨肉瘤患者局部復發(fā)的顯著獨立危險因素。但Xie L、Haynes L等人的研究顯示，PFs對患者生存率和局部復發(fā)率均無明顯影響。
對比三項研究可發(fā)現(xiàn)，在SEAN P等人的研究中，只有63%的患者在術前接受了化療，而Xie L和Haynes L等人的研究中，所有患者術前均進行新輔助化療(Table 2)。此外，Xie L和Haynes L的研究納入患者的平均年齡均在15歲以下, 并且Xie L的研究中，骨折組兒童患者比例顯著高于非骨折組。這提示我們，年齡和新輔助化療是各項研究結(jié)果差異的可能原因。
以往關于病理性骨折與骨肉瘤患者預后的研究很少有涉及年齡因素的亞組分析。那么，PFs對骨肉瘤患者預后的影響與年齡、新輔助化療及化療敏感性的相關性是否真實存在呢？接下來分享的兩篇來自Schlegel M和Kelley LM等人的文章對進一步理解PFs和患者預后之間的關系可能有很大的幫助和啟發(fā)。
Schlegel M和Kelley LM等人2018年在Oncology發(fā)表了一篇關于PFs和骨肉瘤患者預后的文章，該文章首次對兒童和成人骨肉瘤患者進行分層分析，比較了PFs分別對兒童和成人骨肉瘤患者預后的影響，作者回顧了單中心2000年-2011年診斷為骨肉瘤(OS)和尤文肉瘤(ES)患者，對患者生存率和局部復發(fā)進行了整體分析和年齡亞組分析。
骨肉瘤患者的整體分析結(jié)果顯示, PFs患者5年生存率顯著降低(P=0.024)，局部復發(fā)率明顯增加(P=0.042)。對成人組患者的分析結(jié)果與整體患者分析結(jié)果一致，并且成人組PFs對5年生存率和復發(fā)率影響的顯著性較整體分析明顯提高(5年生存率，P=0.004;5年局部復發(fā)率，P=0.024)。但兒童組分析顯示，PFs對5年局部復發(fā)率和生存率均無明顯影響(5年生存率，P=0.806;5年局部復發(fā)率, P=0.573)。尤文肉瘤患者整體分析和亞組分析結(jié)果一致，PFs對ES患者的5年生存率(P=0.436)和局部復發(fā)率(P=0.320)均無顯著影響(圖3)。
圖3. 生存分析(來自Schlegel M,Oncology.2018.)
該文章結(jié)果提示，成人組骨肉瘤患者5年生存率和局部復發(fā)都受到PFs的影響，但PFs均不影響骨肉瘤兒童組患者和各年齡尤文肉瘤患者的5年生存率和局部復發(fā)率。為何PFs影響骨肉瘤成人患者預后，而非骨肉瘤兒童，對尤文肉瘤患者預后普遍影響較小呢？我們認為，可能原因有：
1) 根據(jù)以往研究，與骨肉瘤患者相比，尤文肉瘤患者對化療更敏感。這篇研究也再次證明這點，47.6%的骨肉瘤對化療反應良好、尤文肉瘤高達73.6%(P<0.05)。
2) 骨肉瘤兒童患者比成人患者對化療更加敏感?在這篇研究中，骨肉瘤成人組中46.4%患者對新輔助化療反應良好，骨肉瘤兒童組患者為65.4%(P<0.05);此外，兒童骨肉瘤患者的化療敏感性(65.4%)和尤文肉瘤患者化療敏感性(73.6%)相近。
Schlegel M和Kelley LM等人2018年的這篇文章提醒我們，PFs對OS兒童和成人預后可能有著不同的影響，可能是由化療敏感性差異引起，這也突出了新輔助化療對PFs患者尤為重要。當然，也可能存在其他原因，例如兒童和成人患者的血腫微環(huán)境、免疫反應等差異。
為進一步明確上述發(fā)現(xiàn)，Schlegel M和Kelley LM等人擴大樣本量，回顧性分析了2847例1980年-2010年間治療的原發(fā)性高級別四肢骨肉瘤患者，并于2020年發(fā)表在著名雜志American Society of Clinical Oncology。這是迄今為止評估PFs預后價值規(guī)模最大的骨肉瘤患者隊列研究。該研究評估了PFs與骨肉瘤換預后之間的相關性，除對所有患者進行生存分析外，還對成人和兒童組骨肉瘤患者進行亞組分析。整體分析顯示，PFs患者總生存率和無事件生存率顯著低于無PFs患者, PFs在整個隊列中具有顯著的陰性預后價值(5年OAS，P=0.007；5年EFS，P=0.026)(圖4)。
圖4. 整個隊列骨肉瘤患者的生存分析(來自Kelley LM et al, J Clin Oncol. 2020.)
成人組分析結(jié)果和整體分析結(jié)果仍一致，并且PFs對成人組骨肉瘤患者預后影響的顯著性更高(5年OAS，P<0.001;5年EFS，P<0.001)(圖5)。但兒童組分析結(jié)果顯示，PFs對兒童骨肉瘤患者的預后無明顯影響(5年OAS，P=0.649;5年EFS，P=0.604)(圖6)。在局部復發(fā)率方面，整體分析顯示，PFs患者的局部復發(fā)率顯著增高(P=0.065)，在成人組分析也得到一致結(jié)果(P=0.007)，但兒童組，PFs并未增加局部復發(fā)率(P=0.689)(Table 3)。
圖5. 成人組骨肉瘤患者的生存分析(來自Kelley LM et al,J Clin Oncol.2020.)
圖6. 兒童組骨肉瘤患者的生存分析(來自Kelley LM et al,J Clin Oncol.2020.)
Schlegel M和Kelley LM等人的這篇研究再次說明，PFs主要影響成人骨肉瘤患者的預后，而非兒童患者。那么，PFs對骨肉瘤兒童和成人患者預后產(chǎn)生不同影響的原因到底是什么呢?從這篇研究中我們可發(fā)現(xiàn)，59.5%的骨肉瘤兒童患者對新輔助化療反應良好、達到1-3級，但骨肉瘤成人患者中，對新輔助化療反應良好的僅占44.4%(Table 4)。因此，化療敏感性差異可能是導致PFs對骨肉瘤兒童和成人患者產(chǎn)生不同影響的原因之一。
綜合各研究，PFs對骨肉瘤患者預后和局部復發(fā)的影響主要集中在對新輔助化療不敏感的OS成人患者中，PFs對OS兒童患者的預后無顯著影響。OS成人和兒童患者的化療敏感性差異可能是導致該結(jié)果的原因之一。然而，化療反應是否為PFs影響OS患者預后的相關因素仍有待研究進一步證實，針對化療反應的亞組分析對于解決這一問題是有必要的。
3、伴發(fā)病理性骨折的骨肉瘤患者可以安全地進行保肢手術嗎?
考慮到PFs有導致疾病進展的風險，PFs過去被認為是骨肉瘤患者保肢治療的禁忌癥，并與骨肉瘤患者局部復發(fā)和不良預后相關，其主要原因為:
1)局部血腫形成，導致腫瘤細胞擴散至周圍組織和鄰近關節(jié)；
2)微循環(huán)損傷可能促進轉(zhuǎn)移。
但是，近年來，隨著新輔助化療的發(fā)展，病理性骨折似乎不再認為是保肢手術的禁忌證。幾項研究比較了PFs骨肉瘤患者保肢手術和截肢手術的局部和全身結(jié)果，顯示了保肢治療的安全性和有效性。
SEAN P等人2002年發(fā)表了首篇多中心回顧性研究，結(jié)果顯示，接受保肢手術和截肢手術的PFs患者的5年生存率無顯著差異(圖7)。隨后，Zhu J等、Malagelada F等、Haynes L等的研究以及多項Meta分析也得出一致的結(jié)果。
盡管也有研究報道，保肢手術的局部復發(fā)率高于截肢手術，但兩種手術方式在生存率或轉(zhuǎn)移性擴散方面無顯著差異。目前關于骨骨肉瘤PFs的治療方法的對比研究較少，多中心和前瞻性研究是必要的，將有助于這一患者群體的治療。
圖7. 保肢和截肢手術骨肉瘤患者的生存分析(來自SEAN P et al,J Clin Oncol.2002.)
第二節(jié)內(nèi)容中提到，PFs對骨肉瘤兒童和成人患者預后產(chǎn)生不同影響，化療敏感性可能是這一差異的主要原因，這突出了新輔助化療對于該類患者的重要性。也提示臨床醫(yī)生：在治療選擇決策時，化療反應是預測整體生存和局部控制的指標之一。
此外，對發(fā)生PFs的骨肉瘤患者，分層治療可能是必要的，尤其對于成人骨肉瘤患者，如何優(yōu)化化療方案，提高化療敏感性是減少PFs對其預后影響的有效措施。但是，對化療耐藥的成人患者，在選擇保肢手術時需更加慎重。
局部復發(fā)和預后與包肢手術中腫瘤切緣之間存在相關性。對發(fā)生病理性骨折的骨肉瘤患者應進行積極的新輔助化療，并盡可能通過獲得安全的手術邊緣實現(xiàn)局部控制和肢體功能的保留。同時，優(yōu)化化療方案、提高化療敏感性是消除PFs對骨肉瘤患者預后影響的有前景措施。
有理由認為，保肢手術是原發(fā)性骨肉瘤患者病理性骨折的治療方法。在合理的化療方案和嚴格的病例選擇條件下，發(fā)生PFs的骨肉瘤患者可以安全地接受保肢手術治療。同時，PFs骨肉瘤患者在選擇治療方案時需要考慮以下因素：
1) 患者年齡，腫瘤組織對新輔助化療的敏感程度，化療后是否能獲得良好的外科邊界；
2) 骨折粉碎程度；
3) 骨折是否累及血管神經(jīng)結(jié)構(gòu)；
4) 非包裹性血腫，腫瘤或血腫對周圍組織和鄰近關節(jié)的侵襲程度；
5) 術中能否獲得安全的手術邊緣；
6) 有無多發(fā)轉(zhuǎn)移擴散；
7) 單發(fā)或多發(fā)骨折，能否一期全部切除并重建肢體功能；
8) 周全的圍手術期計劃等；
9) 患者及家屬意愿。
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