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新發(fā)現(xiàn)，負(fù)載干細(xì)胞的可注射多孔微球促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的骨重建
近日，上交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院崔文國教授和同濟(jì)附屬十院蔡明主任的團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)了一種負(fù)載干細(xì)胞的可注射水凝膠微載體，期望通過局部注射方式，實(shí)現(xiàn)骨質(zhì)疏松局部組織的干細(xì)胞骨修復(fù)。該團(tuán)隊(duì)通過微流控技術(shù)，構(gòu)建可精確控制的水凝膠多孔微球(該課題組可小量產(chǎn))，實(shí)現(xiàn)了干細(xì)胞在多孔微球上的高活性負(fù)載，微創(chuàng)注射到骨質(zhì)疏松區(qū)域原位促進(jìn)松質(zhì)骨重建。
圖1.負(fù)載干細(xì)胞的多孔微球制備和干細(xì)胞負(fù)載示意圖
骨質(zhì)疏松是一種全身性疾病，發(fā)病率高，危害大。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松甚至?xí)?dǎo)致脊柱，髖部，肱骨近端等常見部位的骨折發(fā)生，威脅著老年人群的生命健康。目前抗骨質(zhì)疏松主要通過口服全身給藥的方式逆轉(zhuǎn)骨丟失，藥物類型主要包括抑制骨吸收的雙膦酸鹽和促進(jìn)骨形成的重組人甲狀旁腺激素。這種治療方式存在一定的弊端，長期全身給藥會大大提高不良反應(yīng)的發(fā)生率，比如心血管風(fēng)險，上頜骨壞死，甚至骨腫瘤的發(fā)生。同時，口服藥物的全身治療不能夠?qū)崿F(xiàn)骨折高發(fā)部位的局部骨增強(qiáng)，在降低骨折發(fā)生率方面成效不夠顯著。骨質(zhì)疏松在病理組織上主要表現(xiàn)為骨小梁厚度降低，間隙變寬。松質(zhì)骨內(nèi)部疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)為局部注射治療提供了可能。如何通過微創(chuàng)的局部注射方式促進(jìn)骨形成成為了再生醫(yī)學(xué)一個重要的研究問題。
該團(tuán)隊(duì)通過微流控的流速、溶液濃度等系列參數(shù)協(xié)同調(diào)節(jié)，精確控制水凝膠微球生成的尺寸，避免傳統(tǒng)方法生成微球不均一的缺陷。掃描電鏡顯示該技術(shù)生成的微球表面結(jié)構(gòu)均一，孔徑分布均勻，通過調(diào)節(jié)水凝膠濃度可以影響微球表面孔徑的大小。冰凍切片顯示微球內(nèi)部同樣存在有分布均勻的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)部結(jié)構(gòu)孔隙平均比微球表面孔徑大10-20 μm左右。將干細(xì)胞滴加在干燥的多孔微球上，細(xì)胞伴隨溶液的吸附進(jìn)入微球內(nèi)部。當(dāng)微球表面孔徑過大時，孔隙容易塌陷，閉合，影響細(xì)胞進(jìn)入，孔徑過小時，細(xì)胞只能吸附在微球表面，不能有效進(jìn)入微球內(nèi)部。
圖2.傳統(tǒng)干細(xì)胞交聯(lián)微球(P-CEM)和干細(xì)胞多孔微球(F-CLM)中細(xì)胞的存活和增殖
圖3.BMSCs在傳統(tǒng)干細(xì)胞交聯(lián)微球(P-CEM)和干細(xì)胞多孔微球(F-CLM)中的成骨潛能
研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)造股骨遠(yuǎn)端骨缺損模型，將微球注射到骨組織缺損部位，觀察其促進(jìn)新骨生成的能力。從而證明該載干細(xì)胞多孔微球在體內(nèi)具有很好的促進(jìn)局部骨組織再生的能力。研究結(jié)果顯示，載干細(xì)胞多孔微球在注射后1周和3周都表現(xiàn)出良好的骨再生性能。
圖4. 微球注射后新生骨組織的組織形態(tài)學(xué)分析
以上研究成果近期以“Stem cell-laden injectable hydrogel microspheres for cancellous bone regeneration”為題，發(fā)表在《Chemical Engineering Journal》上。該工作得到了國家重點(diǎn)研究開發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。項(xiàng)目完成得到瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所鄧廉夫教授和骨科王蕾主任的指導(dǎo)和幫助。
論文第一作者：吳杰洲、李亙
論文通訊作者：蔡明、崔文國