紅斑狼瘡患者的骨骼變“脆弱”

   近幾年，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相關骨質(zhì)疏松的成因與治療越來越受到風濕免疫學界的關注和重視。在近日舉辦的“2013中國風濕病信息論壇暨第三屆CSTAR論壇”上，專家們提出，在過去的50年里，隨著診斷水平和治療策略的不斷改善，SLE患者的存活率已得到很大的提高，而SLE相關的骨質(zhì)疏松和骨折漸漸成為大家關注的長期并發(fā)癥之一。SLE患者為什么容易并發(fā)骨質(zhì)疏松？其導致骨骼損傷的機理和危險因素是什么？如何對SLE患者進行骨健康管理？此次論壇上有關專家對這些問題一一進行了分析。

　　SLE患者是骨質(zhì)疏松的高發(fā)人群

　　四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科劉毅教授介紹說，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織病。除了皮膚黏膜、腎臟、心血管等系統(tǒng)外，SLE還累及肌肉骨骼系統(tǒng)。研究顯示，骨關節(jié)是SLE常累及的部位之一，95%的患者會出現(xiàn)關節(jié)痛的臨床癥狀。研究還發(fā)現(xiàn)，在中國，SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高達22%，而美國是15%，日本是18%。而所有SLE患者中，骨質(zhì)發(fā)生流失明顯的部位是腰椎和股骨頭。

　　“骨質(zhì)疏松的大危害是，可以導致SLE患者骨折的風險增加4.7倍。”劉毅強調(diào)，而骨折會使SLE患者的生活質(zhì)量進一步惡化，他們除了需要忍受SLE其他系統(tǒng)病痛的折磨外，還無法自理生活，甚至臥床不起。

　　在談到SLE導致骨骼損傷的機理時，劉毅指出，眾所周知炎癥反應導致破骨細胞激活是導致骨吸收的重要原因，而SLE患者具有的anti-dsDNA抗體可以促使炎癥因子大量釋放。SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的機制不僅僅是破骨細胞被活化，2013年新的一項研究成果還指出，成骨細胞的分化和被抑制也是原因之一。

　　另外，目前認為SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松可能的血管機制是，動靜脈微血管炎和微血管痙攣導致微循環(huán)障礙，使骨骼血供中斷，骨礦物質(zhì)丟失，骨小梁變細。當受到壓力影響時，遂發(fā)生骨萎縮、骨質(zhì)疏松。

　　北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科副主任醫(yī)師蔣穎指出，其實不止是SLE，基本上所有的風濕性疾病都會有骨質(zhì)疏松這個并發(fā)癥，都有待進一步的研究。

　　易致骨質(zhì)疏松的非藥物因素

　　劉毅指出，SLE患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素是多方面的，包括疾病活動、治療藥物及生活方式（吸煙）等。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，SLE患者很早就出現(xiàn)骨吸收增加，血鈣暫時性升高，同時骨形成減少。并且，SLE疾病損傷的指數(shù)越高，患者病情越嚴重，骨質(zhì)流失越嚴重。

　　“而這與患者是否使用了糖皮質(zhì)激素無關。”劉毅強調(diào)，一項對307名SLE女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，不論是接受過，還是沒有接受過激素治療的損傷

　　指數(shù)（SDI）大于、等于1的患者，其髖關節(jié)和脊柱的骨密度（BMD）顯著下降，這個結果證明了在排除激素的影響下，SDI與骨質(zhì)疏松有顯著相關性。

　　而當患者出現(xiàn)閉經(jīng)和腎臟損害時，骨質(zhì)疏松風險更高。SLE患者長時間閉經(jīng)會明顯影響骨密度，使骨質(zhì)疏松發(fā)生率從31.9%增加到60.5%；而有腎臟損害的患者骨密度明顯低于無腎損害的患者，前者骨質(zhì)疏松發(fā)生率為61.9%，后者只有32.5%。

　　并且，SLE患者骨密度降低與疾病病程長短正相關。對64名青春期SLE患者的連續(xù)性觀察證實，隨著病程的延長，患者骨密度降低的風險增加。

　　此外，劉毅強調(diào)，鈣和維生素D缺乏也是SLE患者骨質(zhì)疏松的重要危險因素。SLE疾病的活動會使患者的維生素D水平降低，研究認為維生素D水平的降低甚至可以作為SLE疾病活動的預測。因此，需要充分評估SLE患者的維生素D和鈣缺乏這一風險因素，即使患者沒有或少量使用糖皮質(zhì)激素。

　　激素對患者骨質(zhì)影響更大

　　蔣穎介紹說，國外對糖皮質(zhì)激素導致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的研究比較多，糖皮質(zhì)激素是目前已知的藥物中對骨質(zhì)疏松的影響突出和廣泛的。

　　劉毅也指出，與沒有接受糖皮質(zhì)激素（CS）治療的患者相比，接受激素治療的SLE患者骨丟失更明顯，且患者的骨質(zhì)流失與激素治療的劑量和療程是相關的。一項對女性SLE患者的兩年的研究顯示，使用激素治療的患者中68%的人至少有一個部位存在骨質(zhì)疏松，其中腰椎的骨丟失為明顯。

　　資料還表明，糖皮質(zhì)激素對骨骼的副作用在SLE治療開始3個月即迅速出現(xiàn)；所有接受每日超過7.5毫克潑尼松治療的患者，均出現(xiàn)骨量丟失增加。

　　除了糖皮質(zhì)激素外，劉毅還指出，非激素免疫抑制劑的使用也是導致患者骨質(zhì)疏松的危險因素，如研究發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤、甲氨蝶呤可導致患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的病理改變。

　　蔣穎也提到，長期應用肝素、環(huán)孢素A治療的SLE患者也可以發(fā)生骨質(zhì)疏松。但總的來說，到目前為止免疫抑制劑對骨質(zhì)疏松的影響遠沒有糖皮質(zhì)激素的影響大，機制也不完全清楚，各項研究數(shù)據(jù)結果也不一致。

　　治療借鑒原發(fā)性骨質(zhì)疏松

　　蔣穎指出，目前對SLE患者骨質(zhì)疏松的治療是借鑒了國際上原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則，雖然SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的機制有其自身特點，但是基本上防治的手段和藥物都是一樣的。

　　劉毅認為，對SLE患者骨質(zhì)疏松的一般防治措施包括戒煙，戒酒，維持正常體重，預防跌倒，堅持體育鍛煉等生活方式的養(yǎng)成，以及通過攝入飲食和鈣劑保證補充足夠的鈣和維生素D，特別是接受糖皮質(zhì)激素治療的患者。此外，還應合理地使用免疫抑制藥物以降低疾病炎癥程度，積極治療原發(fā)病，并減少糖皮質(zhì)激素的用量和療程。但同時也要注意，這些免疫抑制劑本身對骨骼造成的影響。

　　蔣穎補充說，當面對一位使用激素治療、病情穩(wěn)定的患者，一般來說不會因為其骨密度發(fā)生輕微降低，就要調(diào)整激素的用量。應該關注患者骨密度低到什么水平或減低幅度，或者看是否發(fā)生骨折，才會考慮調(diào)整激素治療方案的問題。因為畢竟還可以采取其他的補償措施，比如鈣劑與維生素D，目前普遍被用于激素誘導的骨質(zhì)疏松的預防中。

　　劉毅介紹說，歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）就建議，所有SLE患者應監(jiān)測骨質(zhì)疏松，并評估鈣和維生素D的攝入量。EULAR指南A級推薦SLE患者補充鈣與維生素D，指出根據(jù)患者的用藥和臨床情況，應考慮補充鈣與維生素D；對于長期接受糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者，補充鈣與維生素D可以預防骨質(zhì)丟失。

　　美國風濕病學會（ACR）指南也建議，對所有使用激素治療，每日劑量大于等于5毫克，且預期治療時間大于等于3個月的患者均應給予骨質(zhì)疏松的預防。ACR還建議，長期接受大于等于5毫克糖皮質(zhì)激素治療，或者腰椎或臀部任一處BMD低于正常的所有男性患者及絕經(jīng)后的女性患者還應使用雙膦酸鹽治療。

　　最后，在談到風濕病相關骨質(zhì)疏松的研究方向時，蔣穎介紹說，與國外相比，我們國家的風濕病人群是龐大的，因此國內(nèi)風濕病研究有一個很好的基礎。“我們最近剛開始進行一項對雙膦酸鹽類藥物在風濕免疫科患者中應用的研究，觀察其在骨質(zhì)疏松治療中的療效和安全性。今后的研究方向還包括，風濕科患者在沒有接受相關干預的情況下，其骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展的自然過程是什么；當給予基礎的鈣劑與維生素D治療后，患者的骨代謝指標有哪些變化等。”